科研新闻
(任锦钰, 郑瑞茂)
2026, 57(3): 264-264.
三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)是需氧生物体内普遍存在的一种代谢过程,是细胞代谢的核心途径。三羧酸循环是三大营养物质(糖类、脂类、氨基酸)最终代谢通路,也是物质转化的枢纽。顺乌头酸酶-2(aconitase 2, ACO2)可催化柠檬酸异构为异柠檬酸,是三羧酸循环中的催化酶之一。柠檬酸蓄积(citric acid accumulation)是三羧酸循环障碍引发的病理现象,其可参与引发器官功能退化,如脑萎缩、肾小管空泡样病变等。因此,研究柠檬酸蓄积引发疾病的机制,具有重要意义。最近,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Lydia W.S. Finley团队发现:柠檬酸病理性蓄积可干扰线粒体电化学梯度、阻碍ATP合成,导致细胞代谢紊乱。值得注意的是,其发现ACO2参与柠檬酸分解代谢,是避免柠檬酸蓄积以及防治肾损伤的重要因子。该研究发表于2026年2月Cell杂志上。
ACO2可清除过量的柠檬酸,以维持细胞正常生长与增殖。研究人员发现,ACO2的核心功能为清除过量柠檬酸。敲除细胞的ACO2基因,该细胞的增殖功能并未发生显著变化。然而,在ACO2基因敲除细胞,加入丙酮酸,以显著提高该类细胞的柠檬酸浓度,则可引发明显柠檬酸蓄积、及增殖功能障碍。进一步地,若敲除柠檬酸合酶基因,以阻断柠檬酸生成、从而降低线粒体内的柠檬酸浓度;或过表达线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1,以促进柠檬酸排出线粒体,从而降低线粒体内的柠檬酸浓度,均可恢复细胞周期与功能。上述结果揭示:ACO2的功能主要为防止线粒体柠檬酸蓄积;而非只为三羧酸循环提供下游产物;这一发现颠覆了以往对ACO2功能的认识。柠檬酸蓄积导致细胞周期终止。研究人员发现,在较高的柠檬酸浓度条件下,ACO2基因缺失细胞的真核翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 alpha, eIF2α)磷酸化水平显著上升,蛋白质翻译过程被抑制;并活化激活转录因子4(activating transcription factor 4, ATF4);最终导致细胞周期阻滞于G1期。过表达线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1,则促进柠檬酸外排,缓解柠檬酸蓄积导致的上述反应,进一步证实并解析了柠檬酸蓄积导致细胞应激与损伤的分子机制。ACO2在肾脏发挥重要作用。目前认为:肾是机体唯一从血液摄取柠檬酸的器官;其近端小管高表达ACO2与柠檬酸转运蛋白SLC13A2。值得注意的是:转运蛋白SLC25A1可将线粒体内柠檬酸外排,从而降低线粒体内柠檬酸浓度;与此相反,bSLC13A2则可将柠檬酸转入线粒体,从而升高线粒体内的柠檬酸浓度。研究人员发现,在ACO2基因敲除小鼠,柠檬酸转运蛋白SLC13A2高表达可引发肾脏病变,其表现为:显著柠檬酸蓄积,肾小管变性损伤,而其他器官则无明显改变。补充外源性柠檬酸会加重上述病情,显著提高小鼠死亡率。体外实验进一步证实:在ACO2基因敲除细胞,过表达柠檬酸转运蛋白
SLC13A2,并给予外源柠檬酸,可引发严重的柠檬酸蓄积。上述发现证实,ACO2 介导的柠檬酸清除、以及SLC25A1/SLC13A2对柠檬酸的清除/摄取平衡,是维持肾正常生理功能的重要机制。综上所述,该研究发现了ACO2是清除柠檬酸蓄积、维持线粒体代谢平衡的关键因子;揭示了ACO2基因突变患者肾小
管空泡样变性的机理;为该病的防治工作提供了新参考。(Cell,2026,PMID:41763199)
