科研新闻
(谭贤东, 张 瑛)
2026, 57(2): 156-156.
针对成年中枢神经系统(central nervous system,CNS)轴突损伤后无法再生的医学难题,既往研究主要聚焦于轴突生长的转录调控与信号通路,相关代谢机制鲜受关注。2026年2月,帝国理工学院脑科学系神经科学部的Simone Di Giovanni教授团队在《Cell》杂志发表文章,报道磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway,PPP)作为代谢检查点,不仅通过维持氧化还原稳态参与生理性机械感觉的产生,还通过生成5-磷酸核糖为核糖核苷酸合成提供原料, 促进轴突再生。背根节(dorsal root ganglion,DRG)感觉神经元会形成两个分支,一支为外周突,支配外周组织,具有再生能力, 另一支为中枢突,向脊髓背角发出投射,损伤后无法再生。基于上述现象,团队首先检测了外周突与中枢突轴浆蛋白质的差异。质谱检测显示二者的蛋白质表达谱明显分离,其中外周突较中枢突轴浆PPP成分显著富集,空间代谢组成像分析显示PPP关键酶———6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶、转酮醇酶(transketolase,TKT)和5-磷酸戊糖异构体水平显著高于中枢突。以上结果提示, PPP在外周突中的富集可能是其具有较强再生潜能的代谢基础。接下来,团队探讨了感觉神经元中PPP可能的生理和病理功能。生理条件下,机械刺激可激活外周突PPP,继而升高NADPH/NADP+ 比值和GSH 水平,以对抗高活性氧水平,维持氧化还原稳态。在坐骨神经损伤条件下,DRG神经元中PPP非氧化途径也被选择性激活,同时伴随核苷酸合成代谢物的含量上升。但在脊髓损伤情况下,DRG神经元并未显示出类似的变化。因此,DRG神经元PPP对外周和CNS损伤具有差异性响应。由于TKT是PPP非氧化阶段的关键酶,因此团队推测过表达TKT可能通过增强PPP非氧化阶段反应,突破中枢神经系统轴突再生的难题。结果如预期,脊髓损伤模型中,过表达TKT的DRG 神经元中枢突可长入并跨越损伤灶,同时PPP非氧化阶段中间代谢物增加,核糖核苷代谢与轴突发生等通路上调,表现出与胚胎期或外周神经损伤后类似的转录谱。此外,
皮质脊髓神经元过表达TKT也出现皮质脊髓束损伤后再生增强的现象。以上结果表明,TKT 通过PPP非氧化途径增强了核糖核苷代谢,重启发育程序,从而促进了CNS损伤后感觉与运动轴突的生长,成为促CNS损伤修复的新靶点。最后,研究团队发现外源性核糖补充也能够促进CNS损伤后轴突再生与功能恢复。经口服核糖处理的小鼠,在脊髓损伤后,DRG神经元内核糖核苷代谢与转录调控等通路上调,呈现与TKT 过表达类似的转录谱变化。长期核糖处理能够促进感觉与运动轴突跨越损伤灶生长,增强损伤区域神经环路重建,改善小鼠运动协调性、步态模式与负重能力,缓解机械性痛觉过敏。以上结果表明,外源补充核糖有潜力成为CNS损伤修复的新策略。综上所述,该研究首次揭示了PPP具有作为神经系统维持机械感觉稳态与轴突再生代谢检查点的作用,揭示了TKT参与的代谢重编程机制,为打破CNS轴突再生的限制提供了全新、高效的临床转化靶点。本研究也为未来通过靶向增强TKT或补充外源核糖,优化脊髓损伤修复方案提供了关键理论依据。
