肿瘤免疫治疗在临床中取得了良好的治疗效果,受到越来越多的关注。其中嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞在血液系统肿瘤中的治疗更是取得了突破性进展。然而,随着肿瘤抗原的长期刺激,CAR-T细胞在体内会出现耗竭现象。CAR-T细胞的耗竭会导致治疗效果不佳或治疗后肿瘤复发。其耗竭的机制涉及耗竭相关转录因子的表达、肿瘤免疫抑制性微环境的作用以及CAR结构本身的影响等一系列过程。本文旨在总结CAR-T 细胞耗竭的过程 和机制,以及通过改善T细胞耗竭来提高CAR-T细胞治疗效果的可能途径,以期促进CAR-T 治疗在肿瘤治疗中的应用。

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种慢性进展性神经系统退行性疾病,其经典的临床特征包括震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状以及多种非运动症状。线粒体功能障碍在PD的发病中起关键作用,线粒体相关的致病基因已成为当前研究热点。部分基因突变与PD的发病机制密切相关,线粒体相关的PD致病基因在线粒体动力学、线粒体DNA 稳态、线粒体蛋白质翻译、线粒体呼吸链和线粒体代谢途径等方面发挥作用,参与线粒体功能调节和线粒体质量控制等关键过程,进而导致线粒体结构和功能异常。本文概述了与PD 发生发展直接相关以及其他与线粒体功能有关的PD致病基因,通过深入研究这些基因的功能及其作用机制,有望寻找到更好的PD治疗方法和预防策略。

铁死亡(ferroptosis)是一种与铁代谢异常和脂质过氧化物过量累积有关的调节性细胞死亡方式,具有独特的生物学过程和病理生理特征。脂质过氧化是铁死亡发生的最主要机制之一。越来越多的证据表明,铁死亡在肿瘤的发生发展与治疗过程中发挥重要的调节作用。诱导肿瘤细胞铁死亡可有效抑制肿瘤的生长和转移,提高抗肿瘤药物的治疗敏感性。本文通过综述磷脂的合成和重塑、磷脂的储存和释放、脂肪酸的摄取和氧化等脂质代谢方式调控铁死亡的机制,总结脂质代谢相关的信号通路对铁死亡的影响及针对相关靶点的治疗策略,为铁死亡相关基础研究与肿瘤临床治疗提供新的思路。

肠黏膜屏障(intestinal mucosal barrier)是肠道与外界环境接触的第一道屏障,可阻止有害物质和病原体进入内环境,维持肠道稳态。胆汁酸(bile acids)是在肝脏以胆固醇为原料合成,随后在肠道菌群的作用下转化为次级胆汁酸,与胆汁酸受体以及肠道微生物群相互作用,在维持肠黏膜屏障的稳态方面起着关键作用。本文综述了胆汁酸与胆汁酸代谢在肠黏膜屏障结构中的作用,以及胆汁酸与肠道疾病的关系,旨在对未来预防和治疗肠屏障功能障碍及相关肠道疾病提供帮助。

糖尿病肾病(diabetic kidney disease)是糖尿病的严重微血管并发症,是慢性肾脏病最常见的形式,也是终末期肾病肾功能衰竭的主要原因。目前可用的治疗方案存在一定的局限性,如生物利用度差、口服药物的肝肾毒性以及缺乏精准靶向等问题。近年来,纳米药物递送系统(nano drug delivery systems)在治疗肾脏疾病方面显示出巨大的潜力,纳米载体能够将药物靶向到特定区域,解决特定部位递送药物不足的问题,并提高治疗效果。本文综述了糖尿病肾病的发病机制及当前治疗方法的局限性,重点介绍了纳米药物递送系统在糖尿病肾病治疗中的应用,最后提出纳米平台未来发展的挑战和新愿景,为实现肾脏疾病的高效靶向治疗提供参考。

神经精神疾病的病因复杂,涉及基因和环境因素的相互作用。表观遗传学(epigenetics)调控并不改变DNA 序列,而是通过DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、RNA 修饰等多种机制来调节基因表达和活性。近年来,表观遗传学调控被认为是介导环境-基因相互作用的重要机制,逐渐引起了人们的广泛关注。表观遗传学机制在神经系统的发育、功能维持及疾病进展中发挥关键作用。大量研究探讨了表观遗传修饰在神经系统中的重要作用。例如,DNA 甲基化作为调节神经元内基因表达的重要机制,在精神分裂症、自闭症谱系障碍等精神疾病中呈现出显著异常。此外,组蛋白修饰,尤其是组蛋白乙酰化,作为调节神经元可塑性与记忆形成的关键过程,其异常与多种神经退行性疾病的发生密切相关。全文请点击PDF链接知网阅读。

RNA 存在多种化学修饰,这些修饰赋予核苷酸结构多样性,参与调控RNA 代谢、蛋白质合成和多种细胞功能。目前真核细胞中唯一已知的RNA 乙酰化修饰即N4-乙酰胞苷(N4-acetylcytidine, ac4C)。以往的研究表明,ac4C 主要发生在核糖体RNA(ribosome RNA, rRNA)和转运RNA(transfer RNA, tRNA)。最近的研究表明, ac4C也可以发生在信使RNA(messenger RNA,mRNA),并促进mRNA 的稳定性和翻译效率。相对于被广泛研究的mRNA 甲基化修饰(如m6A), 人们对ac4C修饰的功能和调控机制的研究尚处于起步阶段。本文主要综述mRNA 的ac4C修饰在神经系统生理和病理过程,如学习记忆、疼痛及阿尔茨海默病中的作用,并讨论ac4C研究领域有待解决的关键科学问题,以促进RNA 化学修饰调控神经功能的研究。

神经精神疾病影响着全球数千万人的生活,成为日益严重的社会问题。遗传是介导神经精神疾病发生的重要因素之一。但是,人群全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)检测出的疾病风险位点大多位于基因组的非编码区域,是目前进一步鉴定疾病风险基因及推动发病机制研究的瓶颈所在。三维基因组学(three-dimensional genomics)关注染色质空间构象及基因组序列的远程相互作用,相关技术的开发和应用为建立疾病风险位点与靶向基因间的关联提供直接证据,拓展了疾病风险基因的鉴定。与此同时,疾病风险位点与基因相互作用的细胞特异性为理解疾病的发生机制提供了全新思路。最后,染色质空间构象重塑可调控集群基因的转录表达,可能参与介导疾病的表型复杂性及异质性。本文在简单介绍三维基因组学的基础概念和应用的基础上,重点总结及分析其在神经精神疾病领域的研究进展,主要包括精神分裂症(schizophrenia, SCZ)、阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)和孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD),为相关疾病的发病机制研究提供新思路。

迄今为止,人们已知的RNA 修饰(RNA modifications)已达170余种,RNA 修饰作为一种可逆且动态的过程,参与了mRNA 的转录后调控以及染色质调控和转录调控。N6-甲基腺苷(m6A)修饰的存在最为广泛,也是目前被了解最全面和深入的RNA 修饰类型,已有越来越多的研究揭示了m6A 修饰在各类疾病的发生、发展以及治疗中的相关作用,而其余RNA 修饰的作用也被陆续揭示。以往对RNA 修饰在疾病中的研究和讨论主要集中于癌症方面,而近期随着研究的深入,RNA 修饰已被证实参与了神经系统相关疾病的调控。本文旨在概述RNA 修饰在神经和精神疾病中的作用及其机制研究进展,为相关药物开发和临床治疗提供新思路。

表观遗传调控在神经系统发育及稳态维持中发挥至关重要的作用。蛋白质精氨酸甲基化是一种在真核细胞中普遍存在的蛋白质翻译后修饰,通过调控组蛋白或非组蛋白的甲基化,来影响细胞中的基因转录调控或RNA 剪接等生理事件。本文旨在概述精氨酸甲基转移酶5(protein arginine methyltransferase 5, PRMT5)功能的调控方式,以及其在神经发育环节及神经相关疾病中的多种作用,以探究神经系统中的表观调控机制。

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是多种心血管疾病的病理生理学基础,单核巨噬细胞(monocytes/macrophages)作为其中关键的细胞类型,参与血管炎症的启动、动脉粥样硬化斑块的形成、进展和破裂等。近年来随着单细胞测序技术的迅猛发展,斑块中单核巨噬细胞的高度异质性和可塑性亦逐步被解析。本文拟综述单细胞测序技术揭示的患者及小鼠动脉粥样硬化模型中最新的巨噬细胞亚型,总结其标记物、功能异质性及相应的机制,以期为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供更为精准的方向。

近年来,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T )细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展,但在实体瘤方面的应用并不理想。本文对CAR-T 细胞的结构、杀伤功能进行了介绍,包括非经典免疫突触的形成、分泌细胞因子、分泌穿孔素和颗粒酶、Fas-FasL (factor associated suicide-Fas ligand)途径以及组成CAR结构成分的改变等杀伤肿瘤的主要机制, 比较三种CAR细胞的特点,结合CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战,对CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗领域未来的研究方向进行了分析。

巨噬细胞(macrophages)是免疫系统的重要组成部分,在机体免疫调控和组织修复中起着核心作用。巨噬细胞是一种可塑性细胞,在不同刺激下可以极化为功能不同的多种亚型,不同极化状态的巨噬细胞在疾病发展和预后中发挥着重要作用。对巨噬细胞极化的深入研究有助于探索预防和治疗疾病的新策略。本文总结了不同微环境信号刺激下巨噬细胞的不同极化表型及其主要功能,并重点介绍了巨噬细胞极化在肿瘤、动脉粥样硬化和2型糖尿病中的作用以及以巨噬细胞极化为靶标的临床疾病治疗策略。

乳酸是葡萄糖无氧氧化的分解产物,最近研究证明乳酸是一种重要的能源物质、信号分子和免疫调节分子,在细胞生理病理过程中发挥着重要作用。体内组蛋白和非组蛋白可进行乳酸化修饰从而参与调控基因转录、诱导巨噬细胞极化等过程;蛋白质乳酸化修饰的发现为肿瘤和炎症等的研究提供了新的方向。鉴于乳酸化修饰在疾病发生机制中的研究越来越受到关注,本文总结了组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰的研究进展,阐述了乳酸化修饰在炎症、癌症、心脑血管疾病和神经退行性疾病中的关键作用。

慢性疼痛(简称慢性痛)和抑郁障碍是危害人类健康的两类常见疾病。慢性痛和抑郁常常伴随发生,相互影响,极大地提高了治疗难度。慢性痛和抑郁的发生具有共同或相互作用的神经回路及神经递质系统,神经炎症在慢性痛和抑郁的发病中也都具有重要作用。相关神经回路功能障碍和神经炎症是慢性痛-抑郁共病的重要机制。慢性应激(chronic stress)是诱发抑郁和慢性痛的重要原因。以往的研究表明,下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴功能紊乱是慢性应激诱导抑郁及共病疼痛的病理基础,慢性应激可能通过HPA 轴功能紊乱,促进神经炎症反应和神经回路功能障碍,导致慢性痛-抑郁共病。本文就慢性应激诱导慢性痛-抑郁共病的发病机制进行探讨,从HPA 轴功能、神经炎症、涉及的大脑结构和神经回路等方面阐述慢性应激诱导慢性痛-抑郁共病的发病机制。

缺血性脑卒中(ischemic stroke)是全球人口死亡和残疾的主要原因,其发病过程复杂且治疗方法十分有限。近年来,纳米药物递送系统(nano-drug delivery systems,NDDS)在治疗脑部疾病方面显示出巨大的潜力。纳米载体可以携带药物通过血脑屏障,并通过靶向配体的修饰将药物递送到特定的细胞。本文主要综述了缺血性脑卒中的发病机制以及当前治疗方法的局限性,重点介绍了纳米药物递送系统治疗缺血性脑卒中的进展。最后提出该领域的挑战和未来方向,以推动纳米药物递送系统在缺血性脑卒中治疗中的发展。

本期我刊特邀请了王迪浔教授撰写了刊头专文。王迪浔教授是我国著名的病理生理学专家,1930年出生于南昌,华中科技大学同济医学院病理生理学教授,从事病理生理学教学与科研半个多世纪。主编《人体病理生理学》,曾任中国病理生理学会常务理事,湖北省墍武汉市病理生理学会理事长,卫生部呼吸系疾病重点实验室首任主任。一生致力于缺氧性肺动脉高压机制的探讨研究和中国病理生理学科的建设。如今已93岁高龄仍坚持执笔撰文,文中他还提出的一些独到的想法,字字珠玑启人深思。高山仰止,他对科研的执着热爱以及谦逊的精神值得后辈们学习和景仰。全文请在知网或万方数据下载阅读。

神经系统、内分泌系统和免疫系统相互作用构成复杂网络。神经免疫学(neuroimmunology)是从分子、细胞、组织器官以及机体整体水平研究神经-内分泌-免疫调节网络的交叉学科。神经-免疫互作(neuro-immune interactions)贯穿机体生命周期的全过程,其功能紊乱导致多种疾病的发生发展。近年来我国在以中枢神经系统调控为主的神经-内分泌-免疫-代谢交叉领域前沿已取得了许多重大突破。一方面,揭示神经调控外周系统功能的新机制,首次发现“脑-脾”轴,明确了情绪通过中枢神经调节免疫的新机制;阐明神经元分泌的神经营养因子在调节脾脏免疫功能中的机制;完成了传统中医针刺治疗抗炎的神经机制解析,阐明了足三里穴位刺激通过脊髓特定神经元调节免疫功能。另一方面,在外周脏器反向调控神经功能方面也取得突破,在“肠-脑”轴参与动物呕吐、光调控血糖代谢等方面取得突破。这些成果夯实了我国在神经-内分泌-免疫-代谢交叉研究领域的研究基础。本文聚焦国内科学家在神经免疫学基础研究的最新进展,从“神经-免疫互作的基本单元”、“系统生理的神经-内分泌-免疫调控”、“神经-免疫互作与疾病”、“类淋巴系统(glymphatic system)的生理与病理功能”和“神经-免疫互作研究的技术手段和方法学”五个方面总结重要成果和凝练关键科学问题。

自主神经系统是外周神经系统的重要组成部分,包括交感神经系统、副交感神经系统和肠神经系统,它在机体的稳态维持中发挥着重要作用。随着交叉组学技术、细胞特异性标记与调控技术、全身神经系统精准成像技术等的综合应用,人们对自主神经系统的精细化结构与功能有了更深入的认识。自主神经系统在从整体观和系统论角度认识机体与环境的相互调控机制方面发挥着重要作用。经典的交感神经系统信息的输出对于维持血压、体温调节和应对外界环境压力至关重要。副交感神经反射控制着流泪、流涎、瞳孔对光的反应、心脏功能、胃肠蠕动、排尿和勃起等功能。肠神经系统是独立的,通过局部反射活动发挥作用,但通常从中枢神经系统和外周神经系统接收输入并向其提供反馈[3]。自主神经系统在众多生物体生理机能维持中的发挥着重要作用,它的结构和功能障碍与多种疾病密切相关。因此,深入认识自主神经系统在调节机体稳态中的作用与机制,对认识机体稳态失衡,疾病发生、发展与转归的机制,乃至疾病早诊优治新技术的开发至关重要。（全文点击PDF，链接至知网下载）

骨重塑是维持骨稳态(bone homeostasis)的重要过程,人们通常认为骨重塑主要接受内分泌激素调节。近年来,越来越多的证据表明,中枢神经系统通过传出神经直接参与骨稳态调节。虽然,大脑和骨骼组织之间已被证实存在明确的神经连接,但这些神经联系在大脑调节骨稳态中的作用还不十分清楚。本文将关注骨与脑之间的神经联系,分别从中枢神经系统和神经环路(neural circuit)、自主神经系统以及感觉神经系统对骨稳态的调控等方面介绍大脑调控骨代谢(bone metabolism)领域的最新进展。

应激无处不在,而感知应激并调节身体机能以应对危险,是生命体生存的重要机制。然而过度或长期的应激则会发展成焦虑(anxiety),损害生物体的健康。近年来大量研究表明,应激和焦虑会促进肿瘤的发生发展。它们主要通过激活交感神经系统(sympathetic nervous system)释放相关的激素或外周神经递质,激活肿瘤细胞及微环境上的相关受体促进肿瘤的增殖、生存及血管生成,导致肿瘤进展的加速,同时也损害机体的免疫反应,使肿瘤细胞逃脱免疫系统的“监控”。然而应激感知和焦虑反应相关的神经环路如何通过交感神经系统与肿瘤关联并影响肿瘤发生发展的确切机制尚不清楚。本文就焦虑相关神经系统网络与交感神经系统的连接及交感系统对肿瘤的影响途径进行总结综述,为未来癌症的治疗奠定理论依据。

内脏反射(visceromotor reflex)是自主神经调控的一个重要组成部分,它控制着许多内脏器官的自主运动,包括胃肠道、膀胱和心血管等。这些器官的精细运动受到交感神经和副交感神经的双重控制,以维持它们的正常功能。在不同的状态下,交感/副交感神经系统会相应地进行调控,以适应不同的生理和环境需求。当支配内脏的自主神经反射环路调控出现问题时,可能引发多种相关疾病,严重影响身心健康。因此,深入了解参与内脏反射的神经结构、功能和调控对于科学研究和临床治疗都具有重要的意义。

脂肪组织是重要的代谢和内分泌器官,分布于皮下、内脏器官周围等部位,依据形态和功能可以分为棕色、白色和米色脂肪组织,对糖脂代谢、胰岛素敏感性等发挥关键调控作用,影响机体能量稳态。脂肪组织内分布交感和感觉神经纤维,前者通过释放去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)促进白色脂肪细胞脂解与棕色脂肪细胞产热,具有较强可塑性,受到脂肪组织内不同基质细胞、免疫细胞等调控;感觉神经纤维则将脂肪组织中的信号传递到中枢神经系统。脂肪组织内神经支配失常会影响肥胖、糖尿病和心脑血管疾病等一系列健康问题。

肠道(gut)是机体与外界交流的重要器官,吸收营养并排出废物,在维持机体稳态和生理功能方面起着至关重要的作用。肠道中存在丰富的细胞类型和神经信号分子,研究表明,肠道细胞上的特定受体能够被食物激活,从而感知味道和营养成分,并将信息直接或间接向大脑传递。肠道感知(intestinal perception)是自然界多种生物中普遍存在的感觉系统,具有物种保守性。因此,肠道感知相关的研究,对理解物种的进化和生物在自然界中的适应性机制具有重要意义。本文对肠道不同物质感知的分子及环路机制的研究现状进行了简要综述,为进一步研究肠-脑轴神经环路在生物个体进化中的作用及生物的物种-环境共生进化的理论提供依据。

程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)及其配体PD-L1(programmed death 1 ligand 1)是重要的免疫检查点,二者相互作用可负性调节效应T 细胞活化与增殖,也是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要途径。阻断PD-1与PD-L1的结合,可以解除肿瘤细胞或抗原提呈细胞对T细胞的抑制,恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。然而,PD-L1的表达受到复杂的调控且在不同的肿瘤中呈现出差异,其主要发生在遗传、转录和转录后水平。本综述介绍PD-L1表达的调控过程及其在肿瘤免疫治疗中的作用,结合这些调控机制实现对不同特征肿瘤进行精准免疫治疗是下一步研究的重点,在肿瘤治疗中具有重要意义。

外泌体(exosomes, EXs)是细胞间信号传递的重要囊泡,在维持机体稳态中发挥重要作用。外泌体微小核糖核酸(microRNAs,miRNAs)是EXs保护心肌梗死(myocardial infarction,MI)的关键元件之一。MI是威胁人类健康的主要杀手,具有高发病率、高致残率和高死亡率特点。缺血-再灌注是MI的主要治疗手段,心肌缺血(myocardial ischemia)环境进一步改变外泌体内容物,而运动可刺激外泌体的分泌,促进其内容物发挥生物学效应,发挥心脏保护效应,改善MI的病理进 程。本文通过梳理外泌体miRNAs在MI中的作用,提出运动改善心脏功能的可能机制,这将为运动防控冠心病的实验研究及临床治疗提供新思路和新靶点。

抑郁症是一种常见的损害严重的精神疾病,其发病机制尚未完全阐明。目前关于抑郁症的发病机制存在多种假说,最新研究显示神经炎症与抑郁症发生发展密切相关。随着神经科学技术的发展,星形胶质细胞在抑郁症中的作用越来越受到关注。有研究表明,抑郁症与星形胶质细胞介导的神经炎症有关,小胶质细胞、NF-κB信号通路、NLRP炎症小体均参与其中,为抑郁症的治疗提供了可能的靶点。本文主要综述了星形胶质细胞介导的神经炎症与抑郁症相关的研究进展。

甲状腺功能减退症(hypothyroidism)是甲状腺激素缺乏症的常见表现,通常激素替代可以对其进行有效纠正,但若不干预,严重者可致命。甲状腺激素对人体的生长、发育以及多种器官的功能都起着至关重要的作用。甲状腺功能减退症的临床表现因年龄、性别等因素有所差异,其实验动物模型广泛应用于病理生理机制研究以及药物防治效果评估中。目前可建立有效甲状腺功能减退模型的方法包括手术、饮食、药物、遗传、放射及免疫学等。每种模型基于不同的原理各具优缺点,研究者可根据实验目的选择使用。本文就近年甲减动物模型的研究作一综述,探讨每种甲状腺功能减退症的动物模型造模方法及其优缺点,以便在实验中选择最优模型。

2023年10月2日,诺贝尔生理学或医学奖授予匈牙利-美国生物学家Katalin Karikó和美国生物学家Drew Weissman,以表彰二人在核苷酸碱基修饰方面的开创性发现,使得针对COVID-19的有效信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid, mRNA)疫苗的开发成为可能。Katalin Karikó目前担任德国生物技术公司BioNTech的高级副总裁,她于1978 年在塞格德大学(Szegedi Tudomanyegyetem,University of Szeged)获得博士学位,后进入塞格德生物研究中心主要从事RNA研究,她是历史上第13位获得诺贝尔生理学或医学奖的女性科学家。Drew Weissman是来自宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania,UPenn)的免疫学家,同时担任罗伯茨家族疫苗所研究教授和宾夕法尼亚RNA 创新研究所所长。1997年,时任宾夕法尼亚大学医学院助理研究员、主要从事RNA技术研究的Karikó与同年新加入宾夕法尼亚大学从事病毒疫苗研究的Weissman一拍即合,决定合作进行mRNA 疫苗的研究。(全文请点PDF链接到知网下载浏览)

骨关节炎是一种好发于老年人的慢性退行性关节疾病,也是最常见的骨代谢疾病之一,其中所涉及的代谢异常细胞主要包括软骨细胞。线粒体功能障碍作为软骨细胞代谢异常的重要诱因,参与了骨关节炎的发生和发展。线粒体自噬作为对受损或者功能失调线粒体的一种选择性自噬,对维持线粒体的质量控制和内稳态起重要作用。越来越多的证据表明,线粒体自噬在骨关节炎的防治中起着重要的调控作用。因此,本文对线粒体自噬在骨关节炎中的作用进行综述,并进一步阐述了线粒体自噬缓解或者加重骨关节炎所涉及的潜在机制,为以线粒体自噬为靶点治疗骨关节炎的相关研究提供理论依据。