科研新闻
赖富婷 郑瑞茂
2022, 53(6): 480.
缺血性心脏病(ischemic heart disease, IHD),又名冠状动脉性心脏病,是由冠脉循环血管网粥样硬化引起长期心肌缺血,导致心肌细胞收缩及舒张功能受损的临床综合征,伴随心脏弥漫性纤维化。该病的危险因素包括:代谢疾病、高血压、不良生活习惯及遗传因素;其可分为急性冠脉综合征、慢性缺血性心脏病及伴心力衰竭缺血性心脏病等临床分型。缺血性心脏病发病率逐年升高,给人民健康和社会发展带来严重负担;因此,缺血性心脏病的发病机制,是目前医学研究热点。近日,法国Sorbonne大学Karine Clément团队、里尔大学Marc-Emmanuel Dumas团队、英国伦敦大学学院S. Dusko Ehrlich团队及丹麦哥本哈根大学Oluf Pedersen团队共同发现,缺血性心脏病患者血清代谢组、尿液代谢组及肠道菌群均呈现病理性改变;该研究,根据以上组学分析,确定了该病的代谢及菌群标志物;该标志物可用于预测该病的临床分型。该研究发表于2022年2月Nature Medicine杂志。研究招募了1241名18~75岁被试者,包括健康个体、患有代谢疾病(肥胖和2型糖尿病)但缺乏明显缺血性心脏病诊断的高风险个体、及处于不同临床分型(急性冠状动脉综合征、慢性缺血性心脏病和伴心力衰竭缺血性心脏病)的缺血性心脏病个体。研究人员对以上三组人群进行血清代谢组、尿液代谢组及肠道菌群检测。研究者经生信分析发现:代谢物及菌群与该病病程进展之间,存在对应关系。根据疾病病程进展程度,结合血清代谢组、尿液代谢组与肠道菌群变化特征,研究人员提出以下四个分组,分别为:(1)标志物持续升高、及标志物持续降低组(escalation features, ESCF),即,代谢物水平、菌群种类及丰度,与该病发展呈正或负相关;预示该病处于恶化或恢复过程;(2)标志物先升高再降低、及标志物先降低再升高组(de-escalation features, DSCFs),即,药物干预后,缺血性心脏病患者的代谢物及菌群指标恢复或接近至健康水平,其预示药物干预有效;(3)标志物先升高再进入平台趋势、及标志物先降低再进入平台趋势组(dysmetabolism features, DMF),即,代谢物水平、菌群种类及丰度,在该病高风
险个体显著高于或低于健康个体;并且,这些指标,在高风险个体及缺血性心脏病患者间无差异;该类指标,预示机体处于代谢异常及缺血性心脏病高危因素状态;(4)标志物先处于平台状态再升高、及标志物先处于平台状态再降低组(ischemic heart disease-specific features, IHDF),即,代谢物水平、菌群种类及丰度,在缺血性心脏病患者呈显著变化;在其他状态则无变化。因此,该组标志物,为缺血性心脏病特异性标志物。
缺血性心脏病患者血清代谢组、尿液代谢组与肠道菌群呈异常状态。患者血清代谢组学结果显示:(1)胆碱(choline)及肉碱代谢物(carnitine)水平上升,提示脂肪酸β-氧化增加;(2)花生四烯酸衍生促炎脂质增加,提示存在炎症及动脉粥样硬化;(3)细菌有害代谢产物苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine)与4-甲酚(4-cresol)血浆水平随缺血性心脏病进展上升,以上代谢物亦为高氨血症及肾功能障碍标志物,提示缺血性心脏病患者可伴随肾功能减退;(4)对心血管功能有优化作用的代谢物水平降低,如:胡萝卜素二醇(carotene diols)、β-隐黄质(β-cryptoxanthin)与麦角硫(ergothioneine)。研究者发现,23种细菌特异性存在于缺血性心脏病患者,由此提出,这些细菌可能与缺血性心脏病发生发展相关,如:β-变形菌(Betaproteobacteria)及类鼻疽伯克氏菌(Burkolderia pseudomallei)。此外,肠道瘤胃球菌(Ruminococcus)在该病患者含量下降;该菌参与短链脂肪酸合成。再有,肠道优势菌群由拟杆菌属1(Bacteroides 1)与瘤胃球菌属(Ruminococcus)转变为低分布密度的拟杆菌属2(Bacteroides 2),提示肠道菌群种类减少、含量降低,该现象伴随疾病发展。此外,尿代谢组在疾病发生发展各阶段,无显著差异。以上结果表明,血清代谢组及肠道菌群异常,伴随缺血性心脏病的发生进展。代谢物及菌群可能与缺血性心脏病各亚型存在特异性相关。血清5-和12-羟基二十碳四烯酸(5-& 12-hydroxyeicosatetraenoic acid)、白三烯B4(leukotriene B4)和白三烯B5(leukotriene B5)等促炎代谢物水平,在急性冠脉综合征患者显著高于慢
性缺血性心脏病及心衰患者。脂肪酸代谢物,如α-生育酚(α-tocopherol)、麦角硫(ergothioneine)和 3-吲哚乙醛酸(3-indoleglyoxylic acid)的血清水平,在心衰患者显著降低。相反,4-甲酚(4-cresol)、对甲酚硫酸盐(4-cresyl sulfate)、3 -甲基戊二酰肉碱(3-methylglutarylcarnitine)、辛二酰肉碱(suberoyl carnitine)及苯乙酰肉碱(phenylacetylcarnitine)等脂肪代谢物血清水平,在心衰患者则显著上升。值得注意的是,氨基酸代谢相关菌群,如肠拟杆菌(Bacteroides intestinalis)及克拉克拟杆菌(Bacteroides clarus),与慢性缺血性心脏病及伴心衰的缺血性心脏病等临床亚型之间存在特异相关。以上结果表明,炎症、脂肪酸代谢物、以及与氨基酸代谢相关的菌群,可能参与缺血性心脏病的病程进展。血清代谢物及肠道菌群,可作为缺血性心脏病临床分型指标及预测指标。基于orthogonal partial least squares discriminant analysis模型,研究者构建了可预测缺血性心脏病临床亚型的分类算法。将缺血性心脏病临床分型常用指标与该研究发现的代谢物及菌群进行综合比对分析,研究者提出了可用于判断该病分型的代谢物与菌种;这些代谢物和菌种,亦可用于对该病分型的预测。综上所述,该研究分析了缺血性心脏病患者血清代谢组、尿液代谢组及肠道菌群与该病发展关系;并发现可用于缺血性心脏病临床分型及对该病的分型进行预测的代谢物及菌种;为缺血性心脏病的防治提供了新思路和新方法。
