科研新闻
任锦钰, 刘金博, 郑瑞茂
2025, 56(5): 482-482.
肽类激素(peptide hormone)是由氨基酸通过肽键联接而成的激素,其氨基酸数量由几个至几百个不等。肽类激素主要由丘脑下部及脑垂体分泌,具有调节糖脂代谢等重要生理功能,但多数肽类激素的功能尚未确定。发现和探索新型肽类激素是医学热点。最近,美国斯坦福大学Katrin Svensson团队发现,“骨形态发生蛋白/维甲酸诱导神经特异性蛋白2相关肽”“BRINP2相关肽”(bone morphogenetic protein/retinoic acid inducible neural specific 2-related peptide,BRINP2-related peptide 或BRP)可激活下丘脑弓状核POMC神经元、减少小鼠摄食量并抵御肥胖发生。该研究发表于2025年3月5日Nature 杂志。
“计算机算法筛选”助力于发现BRINP2相关肽。Peptide Predictor是一种基于人类分泌蛋白组的肽预测工具,可预测前体蛋白水解产生蛋白残基的生物活性及功能。应用该算法,研究人员筛选出来源于BRINP2的12氨基酸肽,其可能发挥代谢调控作用。大数据荟萃分析亦表明,人脑和脑脊液中均存在BRINP2相关肽。以上结果显示,BRINP2相关肽可能是一种潜在的抗肥胖肽。
BRINP2相关肽抑制摄食。研究人员发现,腹腔注射BRINP2相关肽,可降低小鼠摄食频率、摄食量及呼吸熵,提示其可促进小鼠脂肪代谢。条件行味觉厌恶测试揭示,BRINP2相关肽不引发小鼠对糖精厌恶。以上结果提示,BRINP2相关肽可抑制摄食,且无厌食反应等副作用。BRINP2相关肽可优化糖代谢并抵御肥胖。利用糖耐量实验和胰岛素耐量试验,研究人员发现,腹腔注射BRINP2相关肽,可降低糖尿病小鼠空腹血糖和空腹胰岛素水平。进一步,研究人员发现,BRINP2相关肽可降低肥胖小鼠脂肪组织、肝组织质量,不影响骨骼肌组织质量。以上结果提示,BRINP2相关肽可优化血糖稳态,促进脂肪分解代谢。BRINP2相关肽抗肥胖效应,不经由传统瘦素、GLP-1R及MC4R等减肥通路介导。BRINP2相关肽注射不影响生长素释放肽和瘦素水平。GLP-1与BRINP2相关肽联合给药呈现“累加效应”,反映出两因子发挥效应途径不同。BRINP2相关肽抑制饮食作用不被GLP-1拮抗剂exendin(9-39)影响。此外,BRINP2相关肽可有效降低MC4R 基因敲除小鼠摄食量和体重。以上结果表明,BRINP2相关肽抗肥胖效应具有其独特的新机制。
BRINP2相关肽激活下丘脑弓状核一种新型神经元。磷酸激酶分析技术揭示,腹腔注射BRINP2相关肽,可导致小鼠下丘脑弓状核Neuro2a神经元CREB磷酸化和FOS表达。免疫荧光技术揭示,腹腔注射BRINP2相关肽,可引起脑FOS与弓状核POMC阴性神经元共定位,而外周器官则无FOS表达。以上结果提示,BRINP2相关肽可经下丘脑弓状核POMC阴性神经元CREB-FOS通路,发挥抗代谢优化效应。综上所述,该研究通过计算机算法发现新型肽类激素BRINP2相关肽,揭示了机体代谢调控新机制,为新型肽类激素发现提供了新思路, 为开发新型减肥药提供了新靶点。
