生理科学进展

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    医药研究的探索之路
    刘昌孝
    2024, 55(4): 285-287. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.06.1083·
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    刘昌孝院士(1942.5.15~2024.7.25),我国著名的药理学家, 中国工程院院士,中国医学科学院学部委员。他于1965年从北京医学院药学系毕业,进入北京医药工业研究院工作;1970年至1982年担任湖南医药工业研究所药理组长;1982年先后在天津中医药大学、天津中药研究所、天津医药工业研究所和天津药物研究院工作;1986年至1987年在瑞典做高级访问学者;1987年担任天津药物研究院有限公司药理室主任;2003年当选为中国工程院院士,2019年被聘为首批中国医学科学院学部委员。他在药学领域潜心研究几十年,研究方向包括药代动力学、药理学、毒理学、药物评价、中药质量和现代中药研究等。其研究开发的药物造福于民,为我国药学事业包括中医药的发展做出了巨大的贡献。全文请点击PDF链接到CNKI下载阅读。
    • 综述
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    嵌合抗原受体T细胞的肿瘤杀伤作用
    黄凯锋1, 王月丹2, 李海潮1, △
    2024, 55(4): 288-295. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1008
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    近年来,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T, CAR-T )细胞免疫疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了重要进展,但在实体瘤方面的应用并不理想。本文对CAR-T 细胞的结构、杀伤功能进行了介绍,包括非经典免疫突触的形成、分泌细胞因子、分泌穿孔素和颗粒酶、Fas-FasL (factor associated suicide-Fas ligand)途径以及组成CAR结构成分的改变等杀伤肿瘤的主要机制, 比较三种CAR细胞的特点,结合CAR-T细胞治疗实体瘤的挑战,对CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗领域未来的研究方向进行了分析。
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    巨噬细胞极化及其在临床疾病治疗中的潜在应用价值
    魏秀容, 杨子江, 张秀娟△
    2024, 55(4): 296-303. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.02.1161
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    巨噬细胞(macrophages)是免疫系统的重要组成部分,在机体免疫调控和组织修复中起着核心作用。巨噬细胞是一种可塑性细胞,在不同刺激下可以极化为功能不同的多种亚型,不同极化状态的巨噬细胞在疾病发展和预后中发挥着重要作用。对巨噬细胞极化的深入研究有助于探索预防和治疗疾病的新策略。本文总结了不同微环境信号刺激下巨噬细胞的不同极化表型及其主要功能,并重点介绍了巨噬细胞极化在肿瘤、动脉粥样硬化和2型糖尿病中的作用以及以巨噬细胞极化为靶标的临床疾病治疗策略。
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    蛋白质乳酸化修饰途径及功能的研究进展
    孙依言, 朱 俐, 吴小梅△
    2024, 55(4): 304-311. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.3.1030
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    乳酸是葡萄糖无氧氧化的分解产物,最近研究证明乳酸是一种重要的能源物质、信号分子和免疫调节分子,在细胞生理病理过程中发挥着重要作用。体内组蛋白和非组蛋白可进行乳酸化修饰从而参与调控基因转录、诱导巨噬细胞极化等过程;蛋白质乳酸化修饰的发现为肿瘤和炎症等的研究提供了新的方向。鉴于乳酸化修饰在疾病发生机制中的研究越来越受到关注,本文总结了组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰的研究进展,阐述了乳酸化修饰在炎症、癌症、心脑血管疾病和神经退行性疾病中的关键作用。
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    SUMO 化修饰精细调控内皮 HEY1 在血管生成中的作用
    唐 晔, 丛 馨
    2024, 55(4): 311-311.
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    HEY1(hairy/enhancer of split related with YRPW motif 1)是在内皮生成中发挥重要作用的一种经典转录抑制因子,但HEY1的具体作用机制尚不清楚。SUMO 化修饰(SUMOylation)是一种翻译后修饰过程,在血管发育和组织动态调节可能具有潜在作用。首先,作者通过免疫沉淀实验发现,K82R、K292R、K90R赖氨酸残基的缺失会抑制HEY1的SUMO 化修饰,对应的三重突变体HEY1-3KR 几乎没有SUMO 化修饰。据此,作者构建腺病毒转染的野生型(HEY1-WT)和SUMO 化修饰缺失型(HEY1-3KR)人微血管内皮细胞和人脐静脉内皮细胞,发现HEY1的SUMO 化修饰可以抑制内皮细胞的迁移和增殖。接着,作者通过RNA 测序发现HEY1-WT组可以抑制血管生成的RTK与Notch信号通路中的关键蛋白如VEGFR2、VEGFR3、RBPJ的表达,缺失SUMO 化修饰则无此作用。两组内皮细胞的免疫沉淀-质谱分析结果显示,55个蛋白质与HEY1-3KR 的结合减少,其中大部分与DNA 结合有关,ChIP测序发现HEY1-3KR组对DNA 启动子区域结合比例大幅降低,说明de-SUMOylation可降低HEY1对DNA 启动子的结合能力。值得注意的是,ChIP-qPCR和双荧光素酶实验结果显示HEY1的deSUMOylation可增加HEY1与VEGFR2启动子的结合,但并不对VEGFR2的表达起抑制作用。通过基序分析与电泳迁移率转移实验发现,HEY1-WT主要结合VEGFR2启动子区的E-box序列,HEY1-3KR主要结合VEGFR2启动子区的N-box序列,而后者的结合并无抑制作用,提示HEY1与VEGFR2的E-box序列的结合是其发挥转录抑制作用的关键环节。进一步研究发现,HEY1发生SUMO化修饰可形成HEY1同源二聚体进而结合DNA 的E-box序列,而deSUMOylation则形成HEY1-HSE1异源二聚体进而结合N-box序列。此外,作者采用H11基因座敲入技术建立HEY1-WT与HEY1-3KR小鼠模型,发现HEY1-WT小鼠的血管生成和发育缓慢;在视网膜病变模型与皮肤伤口愈合模型中,HEY1的SUMO 化修饰对病理性血管生成和修复性血管生成均具有抑制作用。综上,该研究揭示了HEY1的动态SUMO 化修饰修饰对于调节血管生成的重要性,为肿瘤、眼部疾病 等血管过度生成相关性疾病提供治疗新思路与靶点。
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    肠道菌群影响mTOR信号通路延缓衰老的研究进展
    宋雅欣, 谢 浩, 邵 梅, 李其昌, 郭君慧△
    2024, 55(4): 312-319. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1006
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    肠道菌群(gut microbiota)与人类健康密切相关。肠道菌群紊乱会干扰调控细胞生长和营养代谢的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路,导致年龄相关性疾病如糖尿病、脂肪肝、肾病、神经系统性疾病等的发生,从而影响机体衰老进程。本文对肠道菌群干扰mTOR信号通路及其对机体稳态的影响和导致的衰老相关疾病进行了分析和总结,重点介绍了肠道菌群及代谢产物如何通过mTOR信号通路调节细胞代谢、炎症、自噬等进程,为衰老相关疾病防治、干预和延缓衰老进程提供指导。
  • 综述
    泛素蛋白酶体系统在变应性鼻炎中作用的研究进展
    秦 竹1, 李 岩2, △
    2024, 55(4): 320-327. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.02.1163
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    变应性鼻炎的继发性损伤如炎症、氧化应激和线粒体功能障碍,被认为是疾病进展的关键因素。尽管变应性鼻炎有许多治疗方法,例如药物治疗、手术治疗等,但结果并非很理想且副作用多。制定新颖有效的策略来改善患者预后至关重要。泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是细胞中各种功能性调节蛋白的加工和代谢的枢纽。它对维持细胞稳态至关重要。随着近年来UPS研究的推进,人们发现UPS在人体的各种生理和病理过程中具有重要的作用。预计UPS将通过多个靶点和途径在变应性鼻炎的发生和发展中发挥作用。本文从与变应性鼻炎相关的信号通路角度探讨了UPS参与疾病的研究进展,以期为进一步研究UPS和变应性鼻炎治疗提供理论依据。
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    诱导内皮细胞周期阻滞可阻止遗传性出血性毛细血管扩张症中的动静脉畸形
    唐 晔, 丛 馨
    2024, 55(4): 327-327.
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    遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)是以毛细血管扩张与动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)为特征的血管疾病。已有研究表明内皮细胞异常增殖与AVM有关,但内皮细胞周期调控是否参与AVM 的发生尚不清楚。首先,作者使用BMP9/10阻断抗体构建Ⅰ型HHT 小鼠模型,利用Fucci技术动态监测内皮细胞周期状态,发现G1晚期的细胞明显减少,而Edu掺入实验显示正在进行DNA 合成的细胞增多。进一步,RNA测序分析发现,促进G1期向S期转变的基因(CDK4/6)和调节S/G2/M 期的基因表达上调,HHT 患者皮肤活检发现S/G2/M 期表达的Ki67增多,表明HHT 内皮细胞出现G1晚期缩短与过度增殖。接着,作者使用帕博西尼(CDK4/6抑制剂)治疗Ⅰ型HHT 小鼠,发现其可减少动静脉分流并预防肺部血管异常。机制研究发现,帕博西尼可促进内皮细胞G1晚期状态、调节内皮细胞迁移、抑制糖酵解和上调细胞周期相关基因(Cdkn2b、Slit2、Kdr 等)的表达,提示帕博西尼通过诱导的G1晚期状态来调节基因表达进而阻止AVM。进一步,作者构建了激活素A 受体样1型(activin A receptor like type 1,ALK1,是BMP9/10的受体)内皮特异性敲除小鼠模型,发现帕博西尼可抑制该小鼠脑、肺、肠道等器官的血管畸形,RNA 测序结果显示帕博西尼可缓解由于ALK1缺失所导致的动脉评分降低、上调TGF-β通路基因(Tgfbr1、Tgfbr2)的表达并促进动脉富集基因的表达。最后,通过Western blot与RNA 测序,作者发现帕博西尼通过促进Eng等基因的表达来增强BMP9/10-ALK1-SMAD1/5/8信号轴,并促进抗血管生成基因Flt1(FMS样酪氨酸激酶)的表达从而降低VEGF-A 信号。综上,该研究揭示了内皮细胞周期紊乱与AVM 的关系,发现帕博西尼对HHT患者血管畸形的良好疗效,也为其他内皮过度增殖类疾病提供治疗新思路。
    • 生理科学与临床
  • 生理科学与临床
    外泌体调控生理和病理性妊娠的研究进展
    范晓文1, 邹明新2, △
    2024, 55(4): 328-333. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.05.1011
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    妊娠是一个复杂的生理过程,近年来研究发现,外泌体(exosomes)可通过介导母胎之间的信息传递在生理和病理性妊娠中发挥重要调控作用。外泌体具有调控胚胎植入、血管生成、内皮细胞迁移及抵抗病毒感染等生物学功能,还可通过调控一些免疫细胞如自然杀伤细胞、T 细胞、单核细胞来介导母胎之间的免疫耐受,参与先兆子痫、妊娠糖尿病、早产、胎儿生长受限等妊娠并发症的发生发展的调节。本文阐述了外泌体对生理和病理性妊娠的调控,将为今后这些妊娠并发症的诊断和治疗提供依据和参考。
    • 专论
  • 专论
    钠碘同向转运体表达与功能调控的研究进展
    喻浩威1, 丛 馨2, 苏家增1, △
    2024, 55(4): 334-339. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1014
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    钠碘同向转运体(sodium iodine symporter)广泛分布于人体各个器官,是器官转运I- 的结构和功能基础。钠碘同向转运体主要表达在细胞的基底侧膜上,为各种生命活动提供所需的I- 。目前已知,钠碘同向转运体的调控机制涉及激素、细胞因子、转录因子及信号分子的作用。此外,钠碘同向转运体作为甲状腺癌的重要治疗靶点逐渐受到关注,然而在治疗过程中唾液腺等其他器官吸收放射性碘而产生的并发症也值得重视。本文重点综述了钠碘同向转运体的表达、作用及其调控机制的研究进展,旨在为临床干预钠碘同向转运体异常相关疾病进程提供新思路。
  • 专论
    ET-1对肾脏NaCl重吸收调节的研究进展
    姜绍鹏, 胡莉霞, 王明晓△
    2024, 55(4): 340-345. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1149
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    血管内皮细胞分泌的内皮素-1(endothelin-1, ET-1)因具有强缩血管效应,最初被认为是高血压致病因子;而后发现在肾内合成和分泌的ET-1具有利尿和利钠作用,也被认为是抗高血压因子。ET-1通过刺激两种G蛋白偶联受体—内皮素受体A、内皮素受体B调控电解质平衡。本文就ET-1对肾脏NaCl重吸收的调节及其机制的研究进展作一综述,以阐述其在血压调节过程中的重要性。
  • 专论
    长链非编码RNA H19在心力衰竭中的作用及其机制的研究进展
    杨仁鑫1, 2, 刘晓华1, 2, △
    2024, 55(4): 346-352. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1171
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    心力衰竭(heart failure,HF)是全球心血管疾病死亡率增加的原因之一,目前对HF的发病机制仍未完全了解,现阶段临床上对HF的治疗只能采取延缓发展的策略,需要发现新的治疗靶点。长链非编码RNA H19(long non-coding RNA H19,lncRNA H19)是一种在HF心脏中高度表达的lncRNA,被视为HF新的治疗靶点,可参与多种心血管疾病的病理生理过程。心力衰竭可由多种疾病(心肌肥大、心肌细胞凋亡、心脏纤维化、心肌缺血再灌注损伤、心肌细胞炎症)发展而来。而lncRNA H19可通过作用于微RNA(microRNA,miRNA)、蛋白质来控制以上疾病的发展。因此深入研究lncRNA H19在不同类型心血管疾病中的作用有助于为心力衰竭的治疗提供新的思路。
  • 专论
    基于肠道菌群的运动干预帕金森病可能机制的研究进展
    韦泉清1, 项 洁1, 2, △
    2024, 55(4): 353-360. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.03.1166
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    肠道菌群(intestinal flora)的相对平衡是机体健康的前提,而肠道菌群失调与帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的发生、发展有关。有氧运动(aerobic exercise)在帕金森病的预防和治疗中起重要作用,有氧运动可以调节帕金森病动物模型和患者肠道菌群的组成及多样性,这提示有氧运动、肠道菌群与帕金森病三者之间存在密切联系,但有氧运动通过调节肠道菌群来改善帕金森病的机制尚未完全明确。因此,本文主要从帕金森病与微生物-肠-脑轴、有氧运动对帕金森病运动症状和非运动症状的影响、有氧运动通过调节肠道菌群来改善帕金森病的可能机制来进行综述,以期为有氧运动通过调节肠道菌群组成来预防和治疗帕金森病提供借鉴和参考。
  • 专论
    运动在延缓脑衰老中的作用:从大脑可塑性到神经保护
    樊 饶, 孔健达, 丁国诏, 徐明壮, 张加豪, 孔文博, 杨竣婷, 朱 磊△
    2024, 55(4): 361-368. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1196
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    随着全球人口老龄化,脑衰老 (brain aging) 成为一个日益突出的问题。 脑衰老涉及神经元数量减少、 突触连接减弱和脑区功能改变, 导致记忆力下降和认知功能受损等症状。 本综述详细回顾了运动通过改善大脑可塑性延缓脑衰老的研究进展。 运动通过影响突触可塑性相关蛋白质和神经递质、 调控脑源性神经营养因子表达、 逆转神经细胞减少和改善线粒体功能, 对脑衰老产生积极影响。 然而, 未来的研究需要关注不同运动类型和强度对脑衰老的影响, 以及运动与其他干预措施的协同作用。 本综述将有助于理解运动延缓脑衰老的机制并对制定相关预防和干预策略至关重要。
  • 专论
    甲磺司特在Th2细胞介导疾病中的研究进展
    齐芷卉1, 2, 3, 4, #, 朱玺润1, 2, 3, 4, #, 殷 茵1, 2, 3, 5, #, 王革新6, 刘 媛1, 2, 3, 初 明1, 2, 3, 王月丹1, 2, 3, △
    2024, 55(4): 369-375. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.03.1143
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    甲磺司特是一种特异性的Th2细胞抑制剂,已被广泛用于哮喘和特应性皮炎等多种过敏炎症性疾病和其他疾病的治疗,取得了良好的效果并具有很高的安全性。研究表明,甲磺司特可通过调节GATA3和氯离子通道,抑制Th2细胞及IL-4等Th2型细胞因子的产生和功能,从而发挥治疗过敏性疾病的作用;甲磺司特对树突状细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和神经元等细胞也有调节作用。因此,甲磺司特也成为了治疗Th2细胞介导疾病研究领域关注的焦点。
  • 专论
    Claudin蛋白在胃食管反流食管黏膜屏障中的表达
    祁佳晨1, 叶 蔚2, △
    2024, 55(4): 376-382. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.03.1189
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    胃食管反流(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种常见的消化系统疾病,其发病机制涉及胃内容物反流至食管,导致食管黏膜损伤和炎症。Claudin蛋白是构成细胞间紧密连接的重要组成部分,通过形成细胞间紧密连接,维持上皮细胞之间的屏障功能,在抗反流防御机制中发挥关键作用。未来claudin蛋白可能成为GERD诊断和治疗的潜在生物学标志物,为研究GERD的发病机制提供新的视角。本文综述了claudin蛋白在GERD患者中的表达变化及其在食管黏膜屏障中可能的作用机制。
    • 科研新闻
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    TFMT通过抑制RNA 甲基转移酶抑制“抢帽”流感病毒的复制
    杨 瑞, 贾 石
    2024, 55(4): 382-382.
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    “帽端抢夺”是包括甲型流感病毒(influenza A virus,IAV)和乙型流感病毒(influenza,IBV)在内的一些病毒家族的核酸逃逸被宿主识别并降解的复制方式。哺乳动物的mRNA 与snRNA5' 末端分别有7-甲基鸟苷和3-甲基鸟苷结构,它们通过三磷酸桥与RNA 连接,称为cap0,由2' -O-核糖甲基转移酶(2' -O-ribose methyltransferase 1,MTr1)催化甲基化,产生成熟的cap1。甲基化的RNA 帽结构对其稳定性和成功翻译至关重要,未甲基化的RNA 会被干扰素诱导蛋白识别为非自身RNA 并降解。因此,MTr1可能成为抑制“抢帽”流感病毒复制的新的药物靶点。基于此,德国波恩大学Hiroki Kato研究组与日本北海道大学ManabuIgarashi研究组于2023年2月在《科学》杂志合作发表了相关研究,发现链霉菌属的衍生物三氟甲基结核菌素(trifluoromethyl-tubercidin,TFMT)是一种高度特异性和低细胞毒性的MTr1抑制剂,可特异性限制“抢帽”流感病毒IAV 和IBV 的复制。该研究首次报道了MTr1的抑制剂并揭示了其抗病毒的潜力。该研究使用CRISPR/Cas9构建了MTr1基因敲除细胞,并使用IAV 的不同亚型和IBV 感染细胞。结果显示,与对照组相比,两种病毒在MTr1基因敲除细胞中的积累均受抑制,而在MTr1基因敲除细胞中重表达MTr1可以逆转这一作用,表明MTr1对IAV 和IBV 的复制至关重要。而MTr1缺失并不影响不依赖“抢帽”进行复制的哈扎拉病毒的扩增,揭示其对IAV 和IBV 作用的特异性,且与亚型和菌株无关。