生理科学进展

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    综述
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    慢性应激诱导慢性痛-抑郁共病机制研究进展
    侯锦雯, 邢国刚△
    2024, 55(3): 191-198. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.03.1158·
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    慢性疼痛(简称慢性痛)和抑郁障碍是危害人类健康的两类常见疾病。慢性痛和抑郁常常伴随发生,相互影响,极大地提高了治疗难度。慢性痛和抑郁的发生具有共同或相互作用的神经回路及神经递质系统,神经炎症在慢性痛和抑郁的发病中也都具有重要作用。相关神经回路功能障碍和神经炎症是慢性痛-抑郁共病的重要机制。慢性应激(chronic stress)是诱发抑郁和慢性痛的重要原因。以往的研究表明,下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴功能紊乱是慢性应激诱导抑郁及共病疼痛的病理基础,慢性应激可能通过HPA 轴功能紊乱,促进神经炎症反应和神经回路功能障碍,导致慢性痛-抑郁共病。本文就慢性应激诱导慢性痛-抑郁共病的发病机制进行探讨,从HPA 轴功能、神经炎症、涉及的大脑结构和神经回路等方面阐述慢性应激诱导慢性痛-抑郁共病的发病机制。
  • 综述
    纳米药物递送系统在缺血性脑卒中治疗中的研究进展
    张 谦1, 王斯柔1, 黄志华1, 2, △
    2024, 55(3): 199-206. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1005
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    缺血性脑卒中(ischemic stroke)是全球人口死亡和残疾的主要原因,其发病过程复杂且治疗方法十分有限。近年来,纳米药物递送系统(nano-drug delivery systems,NDDS)在治疗脑部疾病方面显示出巨大的潜力。纳米载体可以携带药物通过血脑屏障,并通过靶向配体的修饰将药物递送到特定的细胞。本文主要综述了缺血性脑卒中的发病机制以及当前治疗方法的局限性,重点介绍了纳米药物递送系统治疗缺血性脑卒中的进展。最后提出该领域的挑战和未来方向,以推动纳米药物递送系统在缺血性脑卒中治疗中的发展。
  • 综述
    心理应激对皮肤屏障功能的不良影响
    付梦丽1, 高 爽2, 叶佳滨1, 张凯妮1, 赵文刚1, 许 诺1, △
    2024, 55(3): 207-214. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.01.1142
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    皮肤是机体和外界环境之间的第一道保护性屏障,在保护机体免受外界环境等危险因素造成的损伤方面起着重要的作用。心理应激是人在面对各种压力和挑战时产生的情绪和心理反应,多种因素都可以作为心理应激的应激源。长期的心理应激会造成机体内环境稳态失衡,甚至疾病发生。迄今为止有众多研究表明心理应激可通过神经内分泌反应,导致皮肤细胞功能减弱或异常,从而深刻影响皮肤局部生理功能,引起皮肤屏障功能的显著变化,导致皮肤健康问题产生。本文主要综述心理应激影响皮肤屏障功能的相关研究进展。
  • 综述
    病理性心肌肥大相关lncRNA 及其作用机制研究进展
    赵 娇, 刘晓华△
    2024, 55(3): 215-223. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2023.11.1085
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    病理性心肌肥大(pathological myocardial hypertrophy)是心脏受到持续性压力超负荷等刺激时发生的一种损伤反应,可诱发猝死、心力衰竭等高死亡率的心血管疾病,目前尚无有效治疗病理性心肌肥大的方法。非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是指转录组中不能翻译为蛋白质的RNA 分子,在机体内发挥重要的调控作用。近年研究发现,病理性心肌肥大模型中多种ncRNA的表达发生变化,并且通过调控不同的分子和信号通路参与心肌肥大。本文就目前发现的与病理性心肌肥大相关的长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)及其在病理性心肌肥大发生发展中的作用机制进行综述,旨在为预防和治疗心肌肥大提供新思路。
  • 综述
    烟酰胺-N-甲基转移酶在癌症发生发展中的作用研究进展
    张宁宁1, #, 马玲君2, #, 康静依1, 娄 烁1, 梁元晶1, 翁 静1, △, 马 伟1, △
    2024, 55(3): 224-231. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2023.10.1105
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    烟酰胺-N-甲基转移酶(nicotinamide N-methyltransferase, NNMT)利用S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,将烟酰胺转变为1-甲基烟酰胺。NNMT 在肝脏组织、脂肪组织和某些癌组织中高表达,并在神经退行性疾病、肥胖和糖尿病患者的特定细胞中也呈现表达增加的趋势,因而国内外对NNMT的关注度上升。本文概述了NNMT在癌细胞迁移和侵袭、耐药性、凋亡、自噬等方面的作用,并对相关上下游的分子通路进行综述。
  • 综述
    精氨酸甲基转移酶在肝细胞癌中作用的研究进展
    赵文慧1, 王德平1, 2, 郭跃虎3, 李建国1, 2, 燕 子1, 2, △
    2024, 55(3): 232-239. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2023.12.1131
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    肝细胞癌是一种异质性疾病,其发生的复杂性与表观遗传修饰有关。哺乳动物蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases,PRMTs)可介导细胞的表观遗传修饰,并在肝细胞癌的发生、发展、治疗及预后中发挥重要作用。PRMTs催化组蛋白和非组蛋白靶蛋白的精氨酸残基发生单甲基化和(对称的及不对称的)二甲基化。PRMT1、2、3、4、5、6、7、9等家族成员在肝细胞癌中的作用不同,涉及癌细胞生长、转移、治疗和预后等。选择性和特异性PRMTs抑制剂的研究开发有望为临床肝细胞癌的治疗和预后提供新思路和新靶点。本文重点概述PRMTs在肝细胞癌中作用的机制研究进展。
  • 综述
    IL-15的免疫调节功能及其相关疾病研究进展
    聂亚丹1, 2, 贺 毅1, 2, 孙作厘1, 2, 杨 健1, 2, 罗燕婷1, 2, 刘明霞1, 2, 王海霞1, 2, △
    2024, 55(3): 240-247. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.01.1169
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    IL-15作为免疫调控的关键分子,主要由髓系细胞分泌产生。IL-15在T 细胞、自然杀伤细胞和记忆CD8+ T细胞稳态和功能方面发挥重要作用,因其具有广泛表达、严格分泌的特性在多种免疫相关疾病中体现出良好的治疗潜能。IL-15与IL-15受体特异性结合后,激活下游JAK/STAT、Ras/Raf/MAPK及PI3K/AKT等多种信号通路,通过诱导细胞增殖、分化和凋亡,从而发挥抗肿瘤、抗感染等生物学效应。本文主要综述了IL-15在肿瘤、自身免疫疾病和神经精神疾病等中的作用与相关机制,并总结了以IL-15为潜在治疗靶点的小分子激动剂和抑制剂,以期为深入探究IL-15在免疫系统疾病中的发病机制和药物研究提供科学依据。
    • 科研新闻
  • 科研新闻
    干扰星形胶质细胞-神经元间的乳酸转运 降低药物相关暗示诱导的心理渴求
    周程凯 张 瑛
    2024, 55(3): 247-247.
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    药物成瘾是一种慢性复发性脑病,其最核心且难以解决的问题是戒断后长期存在的心理渴求以及由此导致的复吸行为。药物成瘾戒断后,药物相关暗示诱导的心理渴求会随着时间延长而逐渐增强,这种现象被称为潜伏心理渴求,其产生的神经机制以及如何预防或阻断其产生一直是药物成瘾领域研究的重要问题。中央杏仁核(central amygdala,CeA)在药物潜伏心理渴求中起着关键作用,但其具体分子机制尚不清楚。近些年来的研究发现,作为能量来源的乳酸,尤其是星形胶质细胞和神经元之间的乳酸穿梭参与调控神经元可塑性。星形胶质细胞会响应神经元活动信号,迅速产生乳酸,并通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporter, MCT)将其传递给神经元,满足神经元的能量需求。乳酸信号是否参与了CeA脑区在潜伏心理渴求形成中的关键作用? 2023年10月,北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授团队在《Science Advances》期刊发表论文,发现抑制CeA 中乳酸生成或乳酸转运,显著降低可卡因长期戒断后药 物相关暗示诱导的心理渴求。基于大鼠可卡因固定比率自身给药-停药戒断模型,研究人员在戒断第30天给予CeA 注射糖原磷酸化抑制剂(1,4dideoxy-1,4imino-D-arabinitol, DAB)抑制乳酸生成,可显著降低大鼠的潜伏心理渴求。1H-磁共振波谱结果显示,CeA 中乳酸水平随戒断时间延长而升高,并可被DAB所阻断。同时全细胞膜片钳记录显示,DAB处理降低了CeA 神经元的兴奋性输入。外源性补充乳酸能够逆转DAB的作用,恢复被降低的潜伏心理渴求以及p-ERK1/2、GluA1和GluA2等突触可塑性相关蛋白的表达。为了进一步探究星形胶质细胞-神经元乳酸转运在药物成瘾潜伏心理渴求中的作用,研究人员检测了乳酸转运体的表达水平。与戒断第1天相比,CeA中MCT2和MCT4在戒断第30天时表达水平显著升高,而利用寡聚脱氧核苷酸或者特异性启动子介导的短发夹RNA 病毒,特异性敲低CeA 脑区神经元MCT2或星形胶质细胞MCT4的表达可以有效降低潜伏心理渴求,同时检测到CeA脑区兴奋性突触传递功能降低,部分突触可塑性蛋白表达下调。但是,外源性补充乳酸只能恢复由MCT4降低引起的潜伏心理渴求下降,但不影响MCT2的效应。作为对照,研究人员在基底外侧杏仁核并未观察到类似的改变或效应。综上所述,该研究揭示了CeA脑区星形胶质细胞-神经元间乳酸转运在药物成瘾长期戒断后潜伏心理渴求中的重要作 用,阻断乳酸生成或者星形胶质细胞-神经元间乳酸转运可显著降低戒断期药物相关暗示诱导的心理渴求,为药物成瘾的治疗和预防复吸提供了新方向。
    • 生理科学与临床
  • 生理科学与临床
    高同型半胱氨酸血症对心血管病进程的加速作用
    王淑美#, 刘雅欣#, 赵一桐, 任清照, 林凡琪, 李明光△
    2024, 55(3): 248-256. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.03.1183
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    同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)作为人体甲硫氨酸的代谢产物,其体内水平与多种疾病的发病相关。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)是全身动脉粥样硬化、心血管病(cardiovascular disease,CVD)以及中风发病的独立危险因素。Hcy诱导的炎症反应、脂代谢异常、凝血功能障碍等,将严重影响血管的正常结构与功能,从而加速动脉粥样硬化的进程。服用叶酸和B族维生素,可以有效降低HHcy患者血液Hcy水平。本文将围绕HHcy加速CVD进程的机制进行综述,从而为临床预防和治疗HHcy提供新思路。
    • 专论
  • 专论
    肠道微生物及其代谢物在运动诱导的骨骼肌氧化还原平衡中的作用
    宋 玉1, 李 灿1, 李佳林1, 薄 海1, 2, △, 张 勇1, △
    2024, 55(3): 257-264. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1026
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    适宜运动可促进骨骼肌健康,其中一个重要的机制是通过诱导活性氧信号,调控一系列氧化还原敏感转录因子,进而激活抗氧化酶系统和非酶系统,建立高水平的氧化还原平衡,维持线粒体稳态。肠道微生物(gut microbes)组成受到生活方式、饮食、压力、环境等因素影响,肠道微生物代谢物通过循环系统作用于靶器官,发挥健康促进作用。研究表明,一些肠道微生物可以通过其代谢物远距离调控骨骼肌抗氧化系统。运动重塑肠道微生物组成是运动促进骨骼肌健康的路径之一。本文综述了肠道微生物及其代谢物在运动诱导骨骼肌建立高水平氧化还原平衡中的生物效应的研究进展。
  • 专论
    人工晶状体作为药物递送系统的研究进展
    丁 雪1△, 李淑艳2, △
    2024, 55(3): 265-271. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.04.1035
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    人工晶状体(intraocular lenses)作为一种给药装置,具有在白内障术后替代常规滴眼液等治疗的应用前景,从而可能用于术后眼部感染、眼内炎症和后囊浑浊等的预防和治疗。载药人工晶状体(drug-loaded intraocular lenses)的优点是能确保药物的持续输送,不受患者依从性的影响,且手术植入后无需采取任何其他措施。本综述总结了以人工晶状体作为药物递送系统的研究进展,分析了载药人工晶状体的载药策略、负载药物类型、以及临床研究现状,有助于更深入理解该领域的最新进展,并为一些眼部疾病如眼内炎和白内障术后并发症等的治疗提供策略和依据。
  • 专论
    运动调控昼夜节律改善阿尔茨海默病的研究进展
    法焕超, 蔡蒙蒙, 董培海, 朱 磊△
    2024, 55(3): 272-277. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2024.02.1156
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    昼夜节律(circadian rhythm)在维持机体稳态中起重要作用,昼夜节律紊乱是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的常见症状,目前,昼夜节律已受到众多研究者关注,但尚缺乏对既往有关昼夜节律影响阿尔茨海默病研究成果的有效整合。本文系统全面地探讨了不同类型昼夜节律紊乱对阿尔茨海默病的影响,并将运动作为改善其症状的方法。本文通过分析造成昼夜节律紊乱的原因、昼夜节律紊乱与阿尔茨海默病的关系以及运动调控昼夜节律紊乱的影响,进而探讨运动改善阿尔茨海默病的作用机制,为预防和治疗阿尔茨海默病提供新思路。
  • 专论
    内质网质量控制系统调控及其与帕金森病关系的研究进展
    李亚慧1, 牟 正2, △, 崔莲花1, △
    2024, 55(3): 278-284. https://doi.org/10.20059/j.cnki.pps.2023.11.1139
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    帕金森病是常见的神经系统退行性疾病,发病率逐年升高,其病理特征主要表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元退行性变及α-突触核蛋白的异常聚集。内质网对于蛋白质折叠修饰、加工、运输发挥重要作用。内质网稳态被破坏则会导致未折叠蛋白质、错误折叠蛋白质的积累,诱导内质网应激,导致细胞凋亡。为维持内质网功能和稳态,内质网质量控制系统即未折叠蛋白反应、内质网相关蛋白质降解途径和内质网自噬发挥了作用。研究提示内质网应激与帕金森病的发病有着紧密的联系,但内质网质量控制系统在帕金森病进展中的作用尚不清晰。本文对内质网质量控制系统异常与帕金森病发生发展的关系进行综述,为探索帕金森病的发病机制提供新的思路。
    • 科研新闻
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    交感神经分泌催产素促进脂肪水解
    龚琳力, 郑瑞茂
    2024, 55(3): 284-284.
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    肥胖(obesity)是指由于食物摄入过多导致的机体脂肪蓄积过度或分布异常;其常伴有运动缺乏及相关精神症状等。肥胖具有高发病率及全球流行趋势。目前,常用体重指数(body mass index, BMI)作为判断肥胖的标准;在我国,成人BMI≥24为超重,BMI≥28为肥胖。促进脂肪水解利用,是治疗肥胖的重要策略。因此,脂肪水解(lipolysis)机制研究成为世界医学界研究热点。脂肪水解的典型途径是由支配脂肪组织的交感神经释放去甲肾上腺素(norepinephrine, NE),激活脂 肪细胞表面β-肾上腺素能受体,由此活化环腺苷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)-激素敏感性脂肪酶(HSL)和脂滴蛋白1(PLIN1)信号轴以启动脂肪水解。然而,美国哈佛医学院的Erwei Li团队的发现,对上述经典机制进行了补充。2023年12月13日,该团队在Nature杂志发表论文揭示:催产素(oxytocin, OXT)/催产素受体-细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号,对NE能交感神经启动脂肪水解过程发挥重要调节作用。催产素是由9个氨基酸组成的肽类激素,由下丘脑室旁核和视上核合成,经垂体后叶分泌,对分娩哺乳等生理过程发挥重要调节作用。研究人员发现,催产素受体(oxytocin receptor, OXTR)在小鼠白色脂肪组织高表达,且在内脏白色脂肪组织表达水平最高。体外研究发现,用催产素处理人类或小鼠脂肪细胞,均可引起脂肪细胞甘油释放。值得注意的是,将OXTR-flox小鼠和AdipoqCRE小鼠杂交,以特异性敲除小鼠白色脂肪细胞催产素受体,可导致该小鼠在禁食、冷暴露情况下,血清游离脂肪酸和甘油水平显著低于野生型小鼠,证实催产素对脂肪水解过程有上调作用。催产素对NE启动的β-肾上腺素受体活化有显著协同作用。该研究显示,催产素可增加NE敏感性,从 而提升异丙肾上腺素驱动的脂肪水解水平;而催产素受体拮抗剂阿托西班(Atosiban)或特异性敲除小鼠白色脂肪细胞催产素受体,均可有效抵消上述现象。这些发现表明,催产素是脂肪水解的内源性调节因子,催产素-催产素受体信号传导NE启动的白色脂肪细胞中的脂肪水解。禁食及冷暴露条件下,催产素在脂肪组织的表达水平显著高于血清水平,提示脂肪组织的催产素可能并非源于下丘脑。研究人员将OXT-Cre小鼠与Ai9小鼠杂交杂交,以用红色荧光蛋白tdTomato标记产生催产素的细胞;又将OXT-Cre小鼠与表达绿色荧光GFP或红色荧光mCherry的Nuclear Tagging and Translating Ribosome Affinity Purification(NuTRAP)小鼠杂交以标记产生催产素的细胞;并使用脂肪组织特异三维成像技术(Adipo-Clear Three-Dimensional Imaging)来可视化荧光蛋白;同时,用交感神经标记物酪氨 酸羟化酶(tyrosine hydroxylase, TH)抗体标记交感神经神经元。研究者发现,在支配附睾白色脂肪组织(eWAT)和腹股沟白色脂肪组织(iWAT)的交感神经节神经元,催产素与TH 共定位。进一步地,将表达Cre诱导型mCherry的逆向腺相关病毒(AAV)注射到OXT-Cre小鼠eWAT 和iWAT,亦证实上述催产素与TH 共定位。支配白色脂肪组织的交感神经元可释放催产素。研究人员采用化学遗传技术(DREADD),将AAV8-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry注射到Vglut3-IRES-Cre小鼠脑中缝苍白球核团,从而在该核团的谷氨酸能神经元表达hM3Dq,以用皮下植入微型泵递送氯氮平N-氧化物(CNO)特异激活这些神经元;该激活显著导致小鼠血清血脂水平升高,表明激活中缝苍白球可经交感神经启动脂肪水解。进一步,研究人员将OXT-Cre小鼠与Ai32小鼠杂交,使Ai32小鼠以Cre依赖的方式表达视紫红质,并用蓝光照射离体白色脂肪组织,导致培养基甘油水平显著增加。以上结果证实了脑中缝苍白球谷氨酸能神经元对脂肪水解的调控作用、以及脂肪组织内部交感神经末梢可释放催产素激活脂肪细胞启动脂肪水解。综上所述,该研究发现:支配白色脂肪组织的交感神经元表达分泌催产素,该催产素具有促进脂肪水解、 或提升去甲肾上腺素敏感性从而间接促进脂肪水解脂解的功能。该研究完善了脂肪分解的调节机制,为肥胖等相关疾病治疗提供了新思路。