科研新闻
李志学, 丛 馨
2023, 54(3): 234-234.
肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球范围内致死率排名第四的癌症,进展期HCC患者对现有治疗的反应和预后均不佳。Claudin-1(CLDN1)是一种膜蛋白,除了组成上皮细胞间顶侧膜的紧密连接复合物之外,也在如肝细胞基底侧膜等处表达为非连接性的claudin-1(non-junctional claudin-1,NJCLDN1), 但NJ-CLDN1的作用及其在HCC中的作用尚不清楚。首先,作者通过检测HCC患者中CLDN1 mRNA 和蛋白质含量发现CLDN1在祖细胞或干细胞表型HCC患者中过度表达且出现异常的非连接性定位。单细胞RNA 测序结果发现,高表达CLDN1的肿瘤在肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)中表现出免疫细胞的缺乏和免疫信号的抑制。之后,通过在小鼠体内的系列筛选,作者发现AXIN1等特定基因突变、TNF-α/NF-κB 和低氧均可上调CLDN1表达并加速肿瘤生长。进一步,作者发现使用CLDN1单克隆抗体处理可显著抑制人肝癌细胞株Huh7和Hep3B的肿瘤球状物形成、生长和侵袭,还可以抑制异种移植细胞系来源肝癌组织和患者来源肝癌组织模型小鼠中的肿瘤生长。深入挖掘分子机制,作者发现CLDN1单克隆抗体处理后,几条关键的致癌 信号通路如TNF-α/NF-κB、TGF-β和Wnt/β-catenin均被显著抑制,对Notch信号通路的干扰抑制了肿瘤细胞的干性和上皮-间质细胞转换。同时,代谢转录组学揭示了CLDN1单克隆抗体处理小鼠中缺氧相关基因受到抑制,而胆汁酸代谢、糖酵解和胆固醇代谢稳态得到恢复。最后,作者利用患者来源的HCC球状物通过单细胞RNA 测序发现,CLDN1单克隆抗体可以将HCC的免疫抑制的TIME恢复为以CD8+ T 细胞与免疫效应器功能和增殖相关的基因高表达等为特征的具有免疫刺激能力的TIME。综上,该研究发现了CLDN1单克隆抗体可以抑制HCC中致癌信号的转导并重塑具有免疫刺激能力的TIME,为使用CLDN1特异性单克隆抗体治疗进展期HCC提供了可靠的临床前理论基础。