科研新闻
赖富婷 郑瑞茂
2023, 54(1): 80-80.
新型冠状病毒肺炎(Coronavirusdisease2019,COVID-19)是一种由“重症急性呼吸道综合征冠状病毒2型”(Severeacute respiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)感染引起的呼吸系统传染病,伴随干咳、呼吸困难、咽痛等呼吸系统症状及肌痛、味觉丧失、皮疹等肺外并发症。新冠肺炎具有极强传染性与较高的致死率,其发病机制受到科学界广泛关注。现有研究揭示,I型干扰素(TypeIinterferons,TypeIIFN)水平病理性升高与新冠肺炎发病相关。近日,瑞士洛桑大学 MichelGilliet与洛桑联邦理工学院的 AndreaAblasser研究团队发现,新冠病毒可激活肺血管内皮细胞及巨噬细胞“环状鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子”(cyclicGMP-AMPsynthase-stimulatorofinterferongenespathway,cGAS-STING)通路,促进I型干扰素分泌,并诱导血管内皮细胞凋亡,参与诱发新冠肺炎。该研究发表在2022年1月 Nature杂志。新冠肺炎并发斑丘疹、紫癜等皮肤并发症,其与I型干扰素水平病理性激增相关。免疫荧光染色结果显示,新冠肺炎重症患者皮肤损伤部位巨噬细胞数量增加,且聚集在损伤的血管周围;转录组测序分析提示,巨噬细胞及血管内皮细胞的I型干扰
素基因(IFNβ)显著上调;免疫组化 结 果 显 示,新 冠 肺 炎 患 者 损 伤 皮 肤 组 织,细 胞 凋 亡 标 志 物“裂 解 胱 天 蛋 白 酶-3”(cleaved caspase-3)细胞核阳性率与IFNβ水平正相关。以上结果表明,新冠肺炎患者组织巨噬细胞数量及功能异常,导致组织I型干扰素水平病理性升高,并伴血管内皮细胞凋亡。cGAS-STING通路病理性激活,参与诱导I型干扰素激增,引起新冠肺炎相关组织损伤。研究者取新冠肺炎重症患者损伤皮肤组织进行免疫荧光染色,结 果 显 示:巨 噬 细 胞 cGAS-STING 通 路 的 第 二 信 使,即“环 鸟 苷 酸-腺 苷 酸”(CyclicGMPAMP,cGAMP)水平升高;不仅如此,巨噬细胞及血管内皮细胞cGAS-STING通路下游分子,即“干扰素基因刺激因子”(stimulatorofinterferongenes,STING)显著激活。以上现象,亦可见于部分新冠肺炎重症患者肺部组织。值得注意的是,肺部组织存在以上现象,则预示较严重的临床结局。进一步地,细胞实验显示,抑制 STING 表达,可阻止干扰素相关基因表达。以上结果提示,cGAS-STING通路病理性激活,可能是新冠肺炎患者组织I型干扰素水平激增的关键驱动因素。新冠病毒可激活肺血管内皮细胞cGAS-STING通路,诱导新冠肺炎发病。利用肺芯片(lung-on-chip,LoC)技术,研究者在体外构建"肺泡-毛细血管气体交换界面"(alveolar-capillaryinterface),模拟肺泡生理活动。研究者将新冠病毒接种至该模型,发现肺血管内皮细胞cGAS-STING通路激活,IFNβ含量显著升高,血管内皮细胞凋亡。而抑制 STING 表达,则可减缓以上变化。以上结果表明,肺血管内皮细胞cGAS-STING通路激活,是新冠肺炎发病的关键环节。新冠病毒可诱导肺血管内皮细胞线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)进入胞质,激活cGAS-STING通路。研究者发现:新冠病毒感染,可导致血管内皮细胞线粒体相关蛋白表达显著增加、血管内皮细胞线粒体萎缩、及线粒体嵴结构破坏。因此,研究者推测,mtDNA 可能进入胞质,并参与激活cGAS-STING通路。进一步研究发现,抑制 mtDNA 片段进入胞质,可降低血管内皮细胞IFNβ表达。以上结果表明,新冠病毒可诱导肺血管内皮细胞 mtDNA 从线粒体外泄到胞质,以激活cGASSTING通路。STING可作为新冠 肺 炎 预 防 与 治 疗 的 潜 在 靶 点。研 究 者 选 用 新 冠 病 毒 高 度 易 感 的 K18-hACE2 小 鼠,感 染 前 给 予STING抑制剂,感染3天与6天后肺组织取材,结果显示:抑制STING可有效减缓炎症相关通路IFNβ信号通路及“核因子活化 B细胞κ轻链增强子”(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells,NF-κB)通路活化,降低组织炎症相关细胞因子及肺损伤标志物水平;组织学实验显示,抑制 STING 可显著减少肺组织炎症细胞浸润,抑制血管内皮细胞凋亡;同时,抑制STING可减缓新冠肺炎诱导的体重降低,降低死亡率。以上结果表明,STING可作为新冠肺炎预防和治疗的潜在靶点。总之,该研究发现cGAS-STING通路是参与新冠肺炎发病的重要通路;揭示了肺血管内皮细胞cGAS-STING 通路参与新冠肺炎发病机制。该研究为新型冠状肺炎防治提供了新思路。
